抗肿瘤的微管抑制剂的研究进展

作者:张婷玉 叶建仁时间:2016-01-18 15:11:03  来源:www.ksfbw.com  阅读次数:361次 ]
【内容摘要】:微管是细胞骨架的主要成分,在细胞分裂中起重要效能,所以,微管蛋白是抗肿瘤药物的一个重要指标,微管蛋白抑制剂已成为一类有效的抗癌药物,作用于微管系统。本文主要阐述了几种主要和新型的微管抑制剂的作用机制和研究进展,包括作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂、Stathmin、紫杉醇、埃坡霉素类、Eribulin、Discodermolide、诺斯卡品以及那可丁及其衍生物。
【关键词】: 微管 微管抑制剂 抗肿瘤 微管蛋白
细胞骨架的主要成分是微管。以一个聚合和解聚反应动力学的存在下,细胞形态,细胞增殖,该组合物以及运输和信号转导的维持在细胞的细胞器中起重要作用。微管靶向抗癌药物在其动力学特性的作用下,或促进解聚或抑制聚合反应,从而直接影响到的有丝分裂,以达到影响许多细胞的正常功能,使终止细胞分裂的M 期。
癌症严重威胁人类生命,是常见和多发病,其死亡率仅次于心血管疾病,排在第二位。诱发肿瘤的因素包括不良的饮食习惯,以及遗传因素和环境因素。因为在有丝分裂过程中作用关键,微管成为抗肿瘤药物研究中的重要关注点。作用在微管的主要药物,目前可分为两类:一类为促进微管蛋白聚合,紫杉醇(paclitaxel),其为代表; 另一个地方,以促进微管蛋白解聚,以长春花碱(vinblastine)为代表。本文主要阐述一下几种常见和新型微管抑制剂的研究进展。
1 作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂
1.1 秋水仙碱及其类似物
秋水仙碱(colchicine) 有较强的抗白血病活性,故对其进行的类似物开发研究,其目的在于降低治疗肿瘤临床应用中的毒性问题,。ZD6126 是秋水仙碱类似物,是一种新型的血管靶向抗癌药物,它通过破坏血管内皮细胞骨架的微管,从而导致选择性阻断肿瘤血管发生和肿瘤坏死。
1.2 CA-4 及其类似物
Combretastatin A-4 结构上与秋水仙碱比较类似,CA-4P 可以被选择性的激活在肿瘤的血管中,在CA-4 的目标释放能起到抗血管生成,抗肿瘤作用。
2 Stathmin
近年来,越来越多研究报道Stathmin 在多种恶性肿瘤中表达增高。
tathmin 通过整合体内外不同信号影响微管动力学变化,从而影响细胞周期,与细胞生长、增殖、分化等密切相关[5];Belletti 等的研究发现,增加Stathmin 蛋白的蛋白质的表达或提高其活性,可以使移动本地化的组织肉瘤细胞浸润和远处转移。
有效抑制Stathmin 蛋白在恶性肿瘤的表达可以抑制肿瘤细胞的增殖,促进细胞凋亡,同时也协同抗微管药物起到良好的抗肿瘤作用。Stathmin 蛋白的生物疗法可能是治疗癌症的前景好目标。
3 紫杉醇
紫杉醇是目前已知的最有效的抗肿瘤化疗药物之一。但它的来源相对较为局限,仅仅是从叶,树皮等天然紫杉提取物,通常被认为是主要的靶标位点的紫杉醇是微管蛋白或微管系统, 该系统随着有丝分裂纺锤体的β- 微管蛋白结合蛋白的微管形成,以促进微管组装和微管,防止微解聚的稳定性,使细胞分裂周期停滞在G2/M 期,最终导致细胞凋亡。
紫杉醇是过去几十年发现的最好的天然抗肿瘤药物之一, 在预测紫杉醇,紫杉醇敏感的分子监测的功效,根据分子的表达来预测药物的临床疗效,改善癌症疾病的治疗中使用之前是治疗的理想模式的“个体化治疗的原则”。
4 坡霉素类
近年来,国内外对埃坡霉素类(e—pothilones) 的报道很多,还包括埃坡霉素和稳定微管的微管蛋白聚合,紫杉醇和其结构,它有一个简单的结构,更好的水溶性,增强的生物活性相比,抗性肿瘤细胞对紫杉醇是更具破坏性的,但相对于紫杉醇,而不是它的内毒素活性。目前有五个埃博霉素类药物进入临床研究,预计甚至比更有效地成为紫杉醇抗癌药物,抗癌药物在国内外掀起了新的一波研究。
5 新型非紫杉类微管动力抑制剂——Eribulin
Eribulin 是一种非紫杉类微管抑制剂,通过抑制微管的运动, 从而表现出抗有丝分裂的作用,引起肿瘤细胞的凋亡。主要作用是通过微管蛋白抑制肿瘤细胞的有丝分裂纺锤体,改变微管动力学,使有丝分裂过程中导致肿瘤细胞凋亡,从而达到抗肿瘤的目的。
Eribulin 近期已经通过FDA 的批准,准许上市。它的优势在于其作用于微管的方式与目前使用的作用于微管的药物不相同,适合用来治疗对原有药物产生耐药的患者。
6 抗肿瘤药物——Discodermolide
Discodermolide 具有稳定微管的作用,能有效抑制肿瘤细胞的增殖,使肿瘤细胞周期停滞在G2/M 期[10],通过细胞凋亡使肿瘤细胞死亡。但是,在紫杉醇抗肿瘤细胞系的疾病, Diseodermolide 不能完全代替紫杉醇,但可以一起使用,以增加紫杉醇的疗效。
7 微管抑制剂——诺斯卡品
诺斯卡品与微管蛋白结合可以有效的使微管蛋白的动态性能发生改变,主要是通过延长微管蛋白静止期来实现。诺斯卡品不显著改变微管蛋白聚合体的质量和结构,但可以通过激活纺锤体检查点来阻滞细胞的有丝分裂周期。
8 微管抑制剂那可丁及其衍生物
在筛查的随机过程的结构相似的化合物秋水仙碱抗肿瘤作用,研究人员发现,那可丁(noscapine)的抗肿瘤活性。最近发现的诺斯卡品和它们的衍生物可以作用于微管,通过抑制其动态不稳定性,以达到干扰肿瘤细胞有丝分裂的效果,起到抗肿瘤作用。
实验表明,那可丁对一些类型的神经胶质瘤是有效的,对多种黑色素瘤也有抑制作用,还有与其他化疗药物联合应用的潜力。对那可丁衍生物的研究发现,其抗肿瘤活性较那可丁更胜一筹。
9 小结
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病,也是医学界的一大难题。抗癌药物的一个重要的研究方向,是从天然产物中提取和简化的活性成分的结构和发现先导化合物的新颖结构。现代研究已经表明,许多含有该类因素的生物体,包括生物碱类,萜类化合物,类黄酮,植物多糖,多酚类,生物有机的酸和木酚素等化合物具有抗肿瘤作用,尚未阐明其药理作用的机制。含有这些活性成分的天然产品种类较多,而且资源十分丰富,发展和应用前景。目前,通过各种有效成分和化学转型和结构修改, 以便找到更简单的结构的构效关系研究,效果更强,毒性更小, 更适合于进行批量工业化生产的新药,已成为药物研究的抗肿瘤的重要领域。
【参考文献】:
[1] 刘翎, 刘宗英, 李卓荣. 作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂研究进展[M].2011 年中国药学大会暨第11 届中国药师周论文集,2011.
[2] 郭仕华,娄红祥,贺艳丽. 天然抗肿瘤药物的研究进展[M]. 国外医药(植物药分册), 2005,20(5):190-196.
[3] 魏少荫,李敏. 微管抑制剂那可丁及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展[J] 中国新药杂志,2006,15(15):1238-1243.

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