论文关键词:细胞竞争 千细胞 果蝇
论文摘要:多细胞生物中 存在细胞竞争的行为早在1888年就已经提出，但直到1975年才被实验首次证实。最近对果绳进行的遗传分析，揭示了调节细胞竞争行为的基因网络，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制。细胞竞 争对早期肿瘤形成的促进作用和对千细胞自我更新的重大意义，可为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和千细胞替代疗法的改进提供全新的实践模型。
0引言
多细胞生物中存在细胞竞争行为的可能性，争论了100多年。虽然首次实验证实在1975年就已实现，但直到最近完成的果蝇遗传分 析中，才开始揭示调节细胞竞争行为的基因网络的存在，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制，对组织器官质量和适合度的维持起到了重要的作 用。超级竞争者的发现，使人们认识到细胞竞争可能对早期肿瘤的形成和干细胞的自我更新具有积极促进作用。
1细胞竞争理论的形成
早 在1888年，Wilhelm Roux根据病理过程中经常观察到的一种组织的细胞人侵到其他组织的现象，引用达尔文的“适者生存”的理论，首次提出了细 胞在个体发生中存在着为生存而斗争的观点。但他的观点遭到了大多数科 学家的反对，他们认为，多细胞生物是个和谐的机体，不同类型的细胞应该彼此合作，而不是剧烈的竞争。20年后，Ilya Mechnikov在研 究细胞吞噬作用中，也提出了细胞为了生存而进行持续斗争的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神经系统的结构时明确提出:不同神经 元在神经发生过程中，为了争夺空间和营养，必然存在细胞竞争的行为。随着20世纪50年代初神经营养因子的发现，神经元细胞在选择神经轴突生长路径的过程 中存在细胞竞争的观点逐渐得到科学界的公认。
但是细胞竞争的观点一直很难得到实验证实，因为要从实验上区别一个细胞是竞争失败导致的死 亡还是被动的非竞争性死亡甚至自杀死亡是很困难的。作为细胞竞争的实验条件，必须对两组实验细胞进行实时监控和比较，而且要证明一组细胞群体的减少是由于 另一群细胞的存在而直接导致，只要给予足够长的混合培养时间，竟争优势的细胞群最终会全部取代弱势群体。
第一次细胞竞争的实验证实来自 于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蝇突变体实验0他们巧妙的运用核糖体蛋白基因Minutes的突变体，该基因的纯 合子果蝇由于不能形成有功能的核糖体，造成蛋白合成停滞而导致个体死亡。杂合子果蝇能够存活，并且发育成正常的大小，但是它的发育时间延长了好几天，原因 在于其缺乏完全有活性的核糖体。接着，他们把Mi-nutes杂合子细胞和野生型细胞两群细胞进行混合培养，原先预计两群细胞不会以不同的增殖速率水平进 行增殖。结果大大出乎意料，Minutes杂合子细胞不仅以较慢的增殖速率进行倍增，而且在翅盘区，杂合子细胞逐渐死亡。后来证实是由于周围高增殖率野生 型细胞的存在，杂合子细胞竞争失败而死亡扩现在，人们在果蝇上皮组织的发育中发现了许多的细胞竞争现象，并在其他动物如鸟类、爬行类、哺乳类的胚胎发生过 程中也发现了类似现象。
2细胞竞争的群体选择模型
细胞竟争作为群体水平的细胞选择机制，目前的主要竟争选择模型如下:川 (I)细胞群体中，当生长和存活因子数量有限时，只有那些摄取的生长因子信号水平在阑值以上的细胞才能获得生存，称为“W inner-takes- it-all"，该机制保证了亚最佳闭水平的细胞能够生存。(2)细胞群体中，当生长和存活因子数量无限时，群体中的所有细胞都能得到足够的存活信号水 平。但是，不是所有的细胞都是实力均等的竞争者。细胞之间通过交流，进行各自存活信号水平的比较，对于低竞争力的细胞，会收到一个“You lose”的 信号，结果是该细胞启动凋亡程序而最终死亡。该机制称为“You lose"，保证了最佳阑水平的细胞取代其他弱势细胞而获得生存。
最 近，Boris I. Shraiman提出了一个全新的模型，他们建立了单层组织细胞不均一生长的数学模型，根据模型分析了其中的物理涵义，认为生长更 快或更慢的细胞克隆经受一定的物理压力，局部压力对细胞的增殖速率产生一个积分反馈，致使低增殖率的细胞发生凋亡，从而稳定组织的均一性生长特性。
3细胞竞争的基因调节网络
目前，细胞竞 争的基因调节网络已经部分形成。在果蝇中，decapentaplegic ( Dpp)作为调节或决定细胞竞争的生长因子和存活因子，是骨形态发生蛋白 (BMP )的同源类似物，属于转化因子日超家族。Dpp不仅控制着细胞竟争行为，同时也是最主要的组织和器官发育空间模式和大小的决定者。Dpp作为配 体首先与11型丝氨酸/苏氨酸受体激酶Punt结合，随后I型受体Tkv再结合到该复合体中，Tkv发生磷酸化，活化的Tkv激活受体调节的Smad蛋 白:Mothers against dpp( Mad)，磷酸化后的Mad与辅助Smad蛋白结合，形成信号中介体，从细胞质直接移位到细胞核中，与相 应的组织特异性的靶基因中的效应元件结合，并与其他一些DNA结合蛋白相互作用，从而调节靶基因的表达强度和丰度。
其中与细胞竞争行为 直接相关联的靶基因之一为Brinker( Brk )，它作为外来Dpp信号的内部执行者。当细胞摄取Dpp信号水平高时，Brk的表达就被抑制;而当 Dpp信号水平不足时，Brk的表达水平就上升，进而激活c-jun氨基端蛋白激酶JNK , JNK激活c-Jun和其它靶基因，最终导致细胞凋亡。· 细胞摄取的Dpp信号的水平受Dpp合成分泌速率、细胞外基质对自由配基的鳌合度、细胞数目的变化及配基在胞吞转运过程中的命运(降解或再循环)等因素影 响。
目前在大多数类型的细胞中，解释细胞凋亡的分子机制有两种:一种为外部途径，又称为受体途径，主要是由肿瘤坏死因子超家族受体介 导;另一种为内部途径，又称为线粒体途径，主要由线粒体膜通透性发生改变，致使细胞色素C释放进人细胞质所致。两条途径最终都激活凋亡执行者半胧天冬蛋白 酶3/6/7，进行细胞降解过程。对于细胞竟争失败者发生细胞凋亡的具体分子机制仍不清楚，但越来越多的实验结果倾向于内部途径。
4超级竞 争与肿瘤干细胞
细胞竟争可以选择最佳质量的细胞，并可使组织的适合度达到最大化。最近在研究细胞竟争的过程中意外地发现了dMyc可以 诱导细胞成为“超级竟争者”，并以其周围正常细胞凋亡的方式进行扩张、取代其位置，而细胞总数不会发生变化。可能是由于dMyc水平的升高，增强了细胞的 翻译能力，使细胞更有能力主动摄取胞外生长和存活因子，从而获得竞争优势。
该现象很类似于早期癌的演变。在上皮细胞群中，一个原癌基因 myc的复制、易位、过表达等事件均可使最初的转化细胞成功确立其生长优势，在一个局部的营养腔隙中，对生长和存活因子的竞争优势可以帮助前癌细胞群体扩 大，而此时组织形态未见任何改变。超级竞争者遗传背景中发生的第二次突变(原癌基因或抑癌基因突变)很可能就启始了肿瘤的形成。
对超级 竞争现象的研究，使人们对其在肿瘤干细胞中的作用产生了浓厚兴趣。目前，肿瘤干细胞在肿瘤起源中的肯定作用越来越受到重视。如果癌基因如myc诱导的细胞 竟争可以在干细胞小生境中发生，那么，细胞竞争对高质量干细胞群体水平的维持将起到关键作用，最终会影响特异组织的修复和再生。
干细胞 常位于特殊的小生境中，始终维持未分化的状态。但小生境中平均只能容纳2一3个干细胞，而且干细胞平均每天以不对称的方式分裂一次，因此，子代中必须有一 个细胞离开小生境，进人分化程序。最近发现干细胞维持未分化的状态也受其周围体细胞分泌的Dpp因子的调节。r,m ;在果蝇卵巢胚系小生境中，发现也存 在着类似果蝇翅发育中存在的细胞竞争行为，其模式为:Dpp控制小生境的大小，d-Myc刺激细胞之间对Dpp信号的竞争。一”小生境中d-Myc的表达 创造了一个细胞竞争的环境，从而使干细胞之间达到最大的适合度，三但同时，该模式也告诫我们:干细胞中突变的积累，可以使其转化成为超级竟争者，从而促进 了肿瘤干细胞的产生。多细胞生物中是否存在促进细胞竟争以维持细胞适合度和抑制超级竟争以防止肿瘤形成的机制，目前仍处于未知阶段。
细 胞竟争作为群体水平的细胞选择机制，对组织器官的质量控制和适合度的维持均起到了重要的作用。如果说，果蝇中调节细胞竟争行为的基因在哺乳动物中是一个保 守的功能基因，那么对细胞竟争的研究，为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和干细胞替代疗法的改进提供了全新的实践模型。
论文摘要:多细胞生物中 存在细胞竞争的行为早在1888年就已经提出，但直到1975年才被实验首次证实。最近对果绳进行的遗传分析，揭示了调节细胞竞争行为的基因网络，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制。细胞竞 争对早期肿瘤形成的促进作用和对千细胞自我更新的重大意义，可为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和千细胞替代疗法的改进提供全新的实践模型。
0引言
多细胞生物中存在细胞竞争行为的可能性，争论了100多年。虽然首次实验证实在1975年就已实现，但直到最近完成的果蝇遗传分 析中，才开始揭示调节细胞竞争行为的基因网络的存在，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制，对组织器官质量和适合度的维持起到了重要的作 用。超级竞争者的发现，使人们认识到细胞竞争可能对早期肿瘤的形成和干细胞的自我更新具有积极促进作用。
1细胞竞争理论的形成
早 在1888年，Wilhelm Roux根据病理过程中经常观察到的一种组织的细胞人侵到其他组织的现象，引用达尔文的“适者生存”的理论，首次提出了细 胞在个体发生中存在着为生存而斗争的观点。但他的观点遭到了大多数科 学家的反对，他们认为，多细胞生物是个和谐的机体，不同类型的细胞应该彼此合作，而不是剧烈的竞争。20年后，Ilya Mechnikov在研 究细胞吞噬作用中，也提出了细胞为了生存而进行持续斗争的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神经系统的结构时明确提出:不同神经 元在神经发生过程中，为了争夺空间和营养，必然存在细胞竞争的行为。随着20世纪50年代初神经营养因子的发现，神经元细胞在选择神经轴突生长路径的过程 中存在细胞竞争的观点逐渐得到科学界的公认。
但是细胞竞争的观点一直很难得到实验证实，因为要从实验上区别一个细胞是竞争失败导致的死 亡还是被动的非竞争性死亡甚至自杀死亡是很困难的。作为细胞竞争的实验条件，必须对两组实验细胞进行实时监控和比较，而且要证明一组细胞群体的减少是由于 另一群细胞的存在而直接导致，只要给予足够长的混合培养时间，竟争优势的细胞群最终会全部取代弱势群体。
第一次细胞竞争的实验证实来自 于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蝇突变体实验0他们巧妙的运用核糖体蛋白基因Minutes的突变体，该基因的纯 合子果蝇由于不能形成有功能的核糖体，造成蛋白合成停滞而导致个体死亡。杂合子果蝇能够存活，并且发育成正常的大小，但是它的发育时间延长了好几天，原因 在于其缺乏完全有活性的核糖体。接着，他们把Mi-nutes杂合子细胞和野生型细胞两群细胞进行混合培养，原先预计两群细胞不会以不同的增殖速率水平进 行增殖。结果大大出乎意料，Minutes杂合子细胞不仅以较慢的增殖速率进行倍增，而且在翅盘区，杂合子细胞逐渐死亡。后来证实是由于周围高增殖率野生 型细胞的存在，杂合子细胞竞争失败而死亡扩现在，人们在果蝇上皮组织的发育中发现了许多的细胞竞争现象，并在其他动物如鸟类、爬行类、哺乳类的胚胎发生过 程中也发现了类似现象。
2细胞竞争的群体选择模型
细胞竟争作为群体水平的细胞选择机制，目前的主要竟争选择模型如下:川 (I)细胞群体中，当生长和存活因子数量有限时，只有那些摄取的生长因子信号水平在阑值以上的细胞才能获得生存，称为“W inner-takes- it-all"，该机制保证了亚最佳闭水平的细胞能够生存。(2)细胞群体中，当生长和存活因子数量无限时，群体中的所有细胞都能得到足够的存活信号水 平。但是，不是所有的细胞都是实力均等的竞争者。细胞之间通过交流，进行各自存活信号水平的比较，对于低竞争力的细胞，会收到一个“You lose”的 信号，结果是该细胞启动凋亡程序而最终死亡。该机制称为“You lose"，保证了最佳阑水平的细胞取代其他弱势细胞而获得生存。
最 近，Boris I. Shraiman提出了一个全新的模型，他们建立了单层组织细胞不均一生长的数学模型，根据模型分析了其中的物理涵义，认为生长更 快或更慢的细胞克隆经受一定的物理压力，局部压力对细胞的增殖速率产生一个积分反馈，致使低增殖率的细胞发生凋亡，从而稳定组织的均一性生长特性。
3细胞竞争的基因调节网络
目前，细胞竞 争的基因调节网络已经部分形成。在果蝇中，decapentaplegic ( Dpp)作为调节或决定细胞竞争的生长因子和存活因子，是骨形态发生蛋白 (BMP )的同源类似物，属于转化因子日超家族。Dpp不仅控制着细胞竟争行为，同时也是最主要的组织和器官发育空间模式和大小的决定者。Dpp作为配 体首先与11型丝氨酸/苏氨酸受体激酶Punt结合，随后I型受体Tkv再结合到该复合体中，Tkv发生磷酸化，活化的Tkv激活受体调节的Smad蛋 白:Mothers against dpp( Mad)，磷酸化后的Mad与辅助Smad蛋白结合，形成信号中介体，从细胞质直接移位到细胞核中，与相 应的组织特异性的靶基因中的效应元件结合，并与其他一些DNA结合蛋白相互作用，从而调节靶基因的表达强度和丰度。
其中与细胞竞争行为 直接相关联的靶基因之一为Brinker( Brk )，它作为外来Dpp信号的内部执行者。当细胞摄取Dpp信号水平高时，Brk的表达就被抑制;而当 Dpp信号水平不足时，Brk的表达水平就上升，进而激活c-jun氨基端蛋白激酶JNK , JNK激活c-Jun和其它靶基因，最终导致细胞凋亡。· 细胞摄取的Dpp信号的水平受Dpp合成分泌速率、细胞外基质对自由配基的鳌合度、细胞数目的变化及配基在胞吞转运过程中的命运(降解或再循环)等因素影 响。
目前在大多数类型的细胞中，解释细胞凋亡的分子机制有两种:一种为外部途径，又称为受体途径，主要是由肿瘤坏死因子超家族受体介 导;另一种为内部途径，又称为线粒体途径，主要由线粒体膜通透性发生改变，致使细胞色素C释放进人细胞质所致。两条途径最终都激活凋亡执行者半胧天冬蛋白 酶3/6/7，进行细胞降解过程。对于细胞竟争失败者发生细胞凋亡的具体分子机制仍不清楚，但越来越多的实验结果倾向于内部途径。
4超级竞 争与肿瘤干细胞
细胞竟争可以选择最佳质量的细胞，并可使组织的适合度达到最大化。最近在研究细胞竟争的过程中意外地发现了dMyc可以 诱导细胞成为“超级竟争者”，并以其周围正常细胞凋亡的方式进行扩张、取代其位置，而细胞总数不会发生变化。可能是由于dMyc水平的升高，增强了细胞的 翻译能力，使细胞更有能力主动摄取胞外生长和存活因子，从而获得竞争优势。
该现象很类似于早期癌的演变。在上皮细胞群中，一个原癌基因 myc的复制、易位、过表达等事件均可使最初的转化细胞成功确立其生长优势，在一个局部的营养腔隙中，对生长和存活因子的竞争优势可以帮助前癌细胞群体扩 大，而此时组织形态未见任何改变。超级竞争者遗传背景中发生的第二次突变(原癌基因或抑癌基因突变)很可能就启始了肿瘤的形成。
对超级 竞争现象的研究，使人们对其在肿瘤干细胞中的作用产生了浓厚兴趣。目前，肿瘤干细胞在肿瘤起源中的肯定作用越来越受到重视。如果癌基因如myc诱导的细胞 竟争可以在干细胞小生境中发生，那么，细胞竞争对高质量干细胞群体水平的维持将起到关键作用，最终会影响特异组织的修复和再生。
干细胞 常位于特殊的小生境中，始终维持未分化的状态。但小生境中平均只能容纳2一3个干细胞，而且干细胞平均每天以不对称的方式分裂一次，因此，子代中必须有一 个细胞离开小生境，进人分化程序。最近发现干细胞维持未分化的状态也受其周围体细胞分泌的Dpp因子的调节。r,m ;在果蝇卵巢胚系小生境中，发现也存 在着类似果蝇翅发育中存在的细胞竞争行为，其模式为:Dpp控制小生境的大小，d-Myc刺激细胞之间对Dpp信号的竞争。一”小生境中d-Myc的表达 创造了一个细胞竞争的环境，从而使干细胞之间达到最大的适合度，三但同时，该模式也告诫我们:干细胞中突变的积累，可以使其转化成为超级竟争者，从而促进 了肿瘤干细胞的产生。多细胞生物中是否存在促进细胞竟争以维持细胞适合度和抑制超级竟争以防止肿瘤形成的机制，目前仍处于未知阶段。
细 胞竟争作为群体水平的细胞选择机制，对组织器官的质量控制和适合度的维持均起到了重要的作用。如果说，果蝇中调节细胞竟争行为的基因在哺乳动物中是一个保 守的功能基因，那么对细胞竟争的研究，为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和干细胞替代疗法的改进提供了全新的实践模型。
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