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缬沙坦对2型糖尿病肾病相关炎症因子的影响

作者:时间:2011-03-24 15:37:37 来源:www.ksfbw.com 阅读次数:971次 ]

【摘要】目的：观察缬沙坦对2型糖尿病早期肾病相关炎症因子的影响及对糖尿病肾病的保护作用。方法： 2型糖尿病早期肾病患者60例,随机分为常规治疗组30例，缬沙坦组30例，全自动生化分析仪测定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反应蛋白(CRP)等，干式化学法测定24小时尿蛋白，放免法测定尿白蛋白排泄率(UAER)，ELISA法测定血清转化生长因子β1(TGFβ1)、白介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素18(IL18)。结果： (1) 缬沙坦组治疗后ALB/Cr、24小时尿蛋白、UAER明显降低,而治疗前后血压无明显差异。 (2) 缬沙坦组治疗后CRP、TGFβ1、IL6、IL18、TNFα等均显著降低。结论：缬沙坦在降压作用之外还能减轻炎症反应，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的发生、发展。

【关键词】缬沙坦; 糖尿病肾病; 炎症因子; 尿白蛋白排泄率

　[Abstract] Objective: To study the influence of valsartan to correlated inflammatory cytokine in early stage of type 2 diabetic nephropathy and the protection to diabetic nephropathy. Methods: Sixty patients with early stage of type 2 diabetic nephropathy were divided randomly into two groups, including 30 patients with conventional therapy, 30 patients with therapy of valsartan. Blood glucose, blood fat, serum creatinine and C reactive protein(CRP) were measured by automatic biochemistry analyzer. Twentyfour hours urine protein was measured by drytype chemical method. Urinary albumin excretion rate (UAER) was measured by radioimmunity method. Serum transforming growth factor β1(TGFβ1), interlukin6(IL6), tumor necrosis factorα(TNFα)and interlukin18(IL18) were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) method. Results: (1) ALB/Cr, 24hour urine protein and UAER of the group with therapy of valsartan were significantly decreased after therapy and no significant difference of blood pressure could be seen. (2) Level of serum CRP, TGFβ1, IL6, IL18 and TNFα of group with therapy of valsartan were significantly decreased after the therapy. Conclusion: besides of lowering blood pressure, valsartan can also postpone the development of diabetic nephropathy by decreasing the level of correlated serum inflammatory cytokines and urine protein.

　　[Key words] valsartan; diabetic nephropathy; inflammatory cytokine; urinary albumin excretion rate

　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy ，DN)是糖尿病常见的微血管并发症，是糖尿病患者致残、致死的重要原因之一。近年来，慢性炎症与糖尿病肾病的关系越来越受到重视。我们测定了DN患者缬沙坦治疗前后血清炎症因子白介素6(IL6)、转化生长因子β1(TGFβ1)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素18(IL18)含量及尿蛋白的变化, 以探讨血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物对糖尿病肾病的保护机制。电子商务论文发表

　　1 对象和方法

　　1.1 对象

　　DN患者(其尿白蛋白排泄率UAER在20～200 μg/min)60例，平均年龄(63.55±10.75)岁，均未合并肝、甲状腺、泌尿系统感染，肾结石，肿瘤，原发性肾脏病、结缔组织病;而且查肝、肾功能正常,无发热、心绞痛、心肌梗死、脑卒中等;亦无外伤、手术、精神刺激;无服用雌激素，口服避孕药，以及皮质激素药物。常规治疗组30例，年龄平均(61.2±10.9)岁，病程平均(74.7±51.1)年，体质量指数平均(24.2±3.5) kg/m2。缬沙坦组30例，年龄平均(65.8±13.2)岁，病程平均(79.46±57.6)年，体质量指数平均(24.0±3.6) kg/m2。两组治疗前年龄、病程、体质量指数等经统计学比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2 检测方法

　　进入研究前所有患者均给予2周的对症治疗，维持空腹血糖(FBG)在10.0 mmol/L以下，凡有高血压者继续给予原抗高血压药物治疗(应用转换酶抑制剂或转换酶受体阻滞剂者不在入选之列)，控制血压于正常范围。2周后常规治疗组继续给予相应对症治疗，但不予缬沙坦治疗;缬沙坦组在原治疗方案的基础上加用或换用缬沙坦40 mg/d，共12周。所有受检者进入研究前以及结束时，于晨起空腹抽取静脉血，用全自动生化分析仪检测CRP、FBG等，拜尔公司DCA2000 糖化血红蛋白仪测定糖化血红蛋白(HbA1c );同时抽取静脉血按试剂盒要求分离血清，-70 ℃冰箱保存，标本收全后用酶联免疫吸附法测定IL6、TGFβ1、TNFα、IL18。试剂盒由深圳晶美生物有限公司提供，操作程序严格按试剂盒说明进行;并取晨尿，用拜耳公司DCA2000尿微量白蛋白仪测定尿白蛋白肌酐比值;抽血后开始留过夜8 h尿，测定UAER，次日留24小时尿准确记录尿量，标本搅匀检验，测定24小时尿蛋白。

　　1.3 统计学方法

　　应用SPSS10.0统计软件作统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±s) 表示,组间比较采用t检验，治疗前后用配对t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组治疗前后临床资料的比较

　　见表1，常规治疗组治疗前后24小时尿蛋白、ALB/Cr、UAER差异无统计学意义，而缬沙坦组上述指标治疗后较治疗前均明显下降(P<0.05)。上述指标两组治疗前比较差异无统计学意义;缬沙坦组治疗后与常规治疗组治疗后相比上述指标均显著降低(P<0.05)，而血糖、血压两组间差异无统计学意义。表1 两组治疗前后临床资料的比较

　　2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平变化的比较

　　见表2。常规治疗组治疗前后相关炎症因子差异无统计学意义(P>0.05);而缬沙坦组治疗后IL6、TGFβ1较治疗前显著降低(P<0.01)，TNFα、CRP、 IL18亦降低(P<0.05);缬沙坦组治疗后各项指标比常规治疗组治疗后亦明显降低(P<0.05)。缬沙坦属于血管紧张素受体亚型(AT1)拮抗剂，它通过阻断肾脏中表达丰富的AT1受体，直接完表2 两组治疗前后炎症因子水平变化的比较

　3 讨论

　　糖尿病及其肾病的发生发展是一个多因素的病变过程。许多研究发现，2型糖尿病及其肾病与慢性低水平炎症有关。在降低血糖、血压的治疗之外，如何减轻炎症反应是目前研究的一个方向。在本研究中，糖尿病肾病患者经缬沙坦治疗12周后，ALB/Cr、24小时尿蛋白、UAER明显降低，且独立于降压之外，与有关文献报道一致。说明ARB对糖尿病肾病具有独立于降压外的肾脏保护作用[1-3]。全阻断AngⅡ。糖尿病时肾组织局部肾素血管紧张素系统(RAS)活性就出现上升[4]，RAS激活在促进慢性肾病进展中发挥非常重要的作用，血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)是RAS中生物活性最强的物质。AngⅡ活性增高可引起肾脏局部血流动力学的变化, 尤其是肾小球毛细血管内压的升高导致尿白蛋白排泄率增加。AngⅡ还具有生长因子作用,近年来随着AT1拮抗剂对DN疗效研究的不断深入,发现AngII的类生长因子作用较其引起的血流动力学改变更为重要。研究表明AngⅡ能刺激肾小球系膜细胞合成ECM成分,与降压无关,而与其诱导的TGFβ1高表达有关[5]。施辉等[6]研究发现在实验性糖尿病大鼠中，缬沙坦治疗组TGFβ1表达较糖尿病组下调，且病理变化减轻，表明缬沙坦能够抑制糖尿病大鼠肾皮质TGFβ1表达，具有减轻并延缓肾小球硬化的作用。Ruilope等[7]发现缬沙坦具有降低CRP、IL6的作用。同时，缬沙坦能通过影响转录因子NFκB 抑制IL1、IL6、TNF等细胞因子的分泌[8]。而IL18是新近发现的一种多效的炎症细胞因子，缬沙坦对IL18的作用，在国内外的研究中较少报道。许勇芝等[9]研究结果显示：在微量白蛋白尿组，血浆IL18水平及外周血单个核细胞(PBMC)IL18 mRNA表达量已开始显著增高，至临床糖尿病组外周血IL18的转录及翻译进一步增高，在终末期肾衰竭时达到最高，并且直线相关分析发现，IL18血浆水平与Scr呈正相关。他们认为IL18能调节肾小球膜细胞的有丝分裂，促进该细胞增殖产生和释放前列腺素(PG)，从而引起肾小球的微血管改变，引起肾小球组织结构和功能异常。在本研究中，缬沙坦治疗后，糖尿病肾病患者的TNFα、TGFβ1显著降低，IL6、CRP、 IL18亦降低。显示缬沙坦在降低体循环血压，改善血流的作用之外还能减轻炎症反应，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的发生、发展。

　　综上所述，缬沙坦在通过降低血压保护肾功能的同时，可以减轻炎症反应，降低糖尿病肾病相关炎症因子的血清浓度，进一步减少尿蛋白。缬沙坦在糖尿病肾病上的其他保护机制有待更深入研究。

【参考文献】电子商务论文发表
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　　[4] Leehey DJ,Singh AK,Alavi N, et al. Role of angiotensin Ⅱ in diabetic nephropathy[J]. Kidney Int Suppl,2000, 77:93-98.

　　[5] 郑芬萍.血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系[J]. 国外医学:内分泌学分册，2002,22(1):19-21.

　　[6] 施辉，罗镧，张定武,等.缬沙坦对糖尿病大鼠一氧化氮及肾脏转化生长因子β1水平的影响[J].南通大学学报:医学版，2007，27(4)：240-246.

　　[7] Ruilope LM，Malacco E，Khder Y，et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors：The VAST study [J]. Clin Ther,2005,27(5)：578-587.

　　[8] 吴泽成，刘慎微. 缬沙坦对2型糖尿病模型大鼠肾组织巨噬细胞浸润的影响[J].医药导报,2008,27(3):268-270.

　　[9] 许勇芝，陈孝文，刘华峰，等.糖尿病肾病患者外周血IL18表达的研究[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2002，11(3)：645-646.

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