阿德福韦酯对比安慰剂治疗慢性乙型肝炎的系统评价和Meta-分析

【摘要】  目的 系统评价阿德福韦酯对比安慰剂治疗慢性乙型肝炎的效果和安全性。方法 采用Cochrane系统评价方法，检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库等数据库，由两名评价员独立筛查文献 ,评价质量和提取资料。采用χ2检验鉴定研究间异质性 ,使用随机效应和固定效应模型合并研究，对同质研究进行Meta分析。结果 共纳入4个RCT，研究地点均在国外，研究质量均较高，各试验间具有基线可比性。Meta分析结果显示：与安慰剂对比，阿德福韦酯(10mg/d)常规疗程(48周)有助于提高肝组织学改善率[OR=3.64，95%CI(2.78，4.76)，P<0.00001]、血清HBV DNA阴转率[OR=118.29，95%CI(29.17，479.69) ,P<0.00001]、血清ALT复常率[OR=5.81，95%CI(4.36，7.75),P<0.00001]。所纳入研究中分别仅一个研究报告了血清HBeAg阴转率的提高[24.0% vs 10.6%，P<0.001]和HBeAg血清转换率的提高[12% vs 6%，P<0.0049]。试验组均体现血清HBV DNA中位数水平下降幅度的增大。结论 阿德福韦酯在治疗慢性乙型肝炎中有较佳疗效及安全性。

【关键词】  阿德福韦酯;慢性乙型肝炎;安慰剂;有效性;安全性;系统评价;Meta-分析金融论文发表

　　[Abstract] Objective To assess the efficacy and safety of Adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B. Methods Using the Cochrane systematic review methods, Cochrane Library，PubMed，EMbase，Chinese Biomedical Literature Database，Chinese Journal Full-text databases were searched from the beginning to September 2009, and the references of eligible studies were manually screened. Randomized controlled trials comparing Adefovir dipivoxil with placebo in patients with chronic hepatitis B were eligible for inclusion. Two investigators independently assessed the quality and extracted the data. Heterogeneity was examined by Chi-square test. Fixed and random effect meta-analysis were used to analyze the data. Results Four RCTs were included (n=1028). All the study sites were in foreign countries, and the study quality were high, with a baseline comparability between the various tests. It was found by Meta-analysis that, compared with placebo, Adefovir dipivoxil (10mg/d,48W) could significantly enhance the rate of liver histology improvement [OR = 3.64, 95% CI (2.78,4.76), P<0.00001] and the rate of serum HBV DNA negative conversion[OR = 118.29, 95% CI (29.17,479.69), P<0.00001], serum ALT normalization rate [OR = 5.81, 95% CI (4.36,7.75), P<0.00001]. There was only one study which reported separately the improvement of the rate of serum HBeAg negative conversion(24.0% vs 10.6%，P<0.00) and the rate of serum HBeAg seroconversion(12% vs 6%，P<0.0049). All studies showed significant change in median level of serum HBV DNA. There was no statistically significant difference between test groups and control groups. Conclusions Adefovir dipivoxil is effective and safe in the treatment of chronic hepatitis B.

　　[Key words] Adefovir dipivoxil; chronic hepatitis B; placebo; effectiveness; safety; systematic review; Meta-analysis

　　目前，全球乙型肝炎病毒携带者约3.5亿人，我国HBV携带者占到1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约3000万人，其中10%～20%慢性乙肝患者会发展为肝硬化，每年由于乙型肝炎相关性肝病导致的死亡人数约30万～50万人[1]。

　　当前临床用于慢性肝炎治疗的药物包括：免疫调节剂如干扰素及抗病毒药物，包括拉米夫定和阿德福韦酯等。干扰素虽是目前公认的治疗慢性乙肝的有效药物，但其用药后副作用明显，病人耐受差[6]。拉米夫定给药途径更方便，副作用少，但随着用药时间的延长，其耐药性可高达70 %[2]。德福韦酯是一种新型的口服制剂抗病毒药物，通过与dATP竞争逆转录酶结合位点 ,结合并阻断 DNA链的延伸而抑制病毒的复制。临床研究提示其对慢性乙肝代偿期和失代偿期以及对拉米夫定耐药的患者均有效。而且与拉米夫定比较，具有耐药变异出现晚、耐药发生率低、变异株对ADV药敏性轻微下降等优点[3]。但与此同时，阿德福韦酯的抗病毒活性较拉米夫定低，而且具有一定肾毒性[2]。金融论文发表

　　因此，有必要采用Cochrane系统评价的方法，对阿德福韦酯治疗慢性乙肝的安全性和有效性进行科学的评估，以期为其临床应用提供科学依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入标准/排除标准

　　1.1.1 研究类型 双盲随机对照对照试验。

　　1.1.2 研究对象 纳入标准：年龄16～65岁，性别不限的慢性乙肝患者，并有代偿性肝疾病。慢性乙肝定义为：至少6个月血清HBsAg阳性，血清HBV DNA 至少100000/ml,血清ALT水平为正常高限(ULN)的1.2～15倍。患者凝血酶原时间(PT)不超过正常值上限1s，血清白蛋白水平至少3g/dl,血清总胆红素不超过2.5mg/dl(42.7μmol/L), 血清肌酐不超过1.5mg/dl(133μmol/L),血细胞计数正常。排除标准：合并有严重内科或精神疾病，纳入前6个月曾接受过免疫球蛋白、干扰素、其他以免疫或细胞因子为基础的化疗等可能干扰本实验的治疗;器官或骨髓移植者;近期进行过系统的皮质类固醇药物、免疫抑制剂或化疗药物治疗;血清AFP至少50 ng/ml; 证实有肝结节;非HBV导致的肝病;之前接受过至少12周的对HBV有抑制活性的核苷酸或核苷酸类似物的治疗;血清HIV、HCV、HDV阳性的患者将被排除。

　　1.1.3 干预措施 阿德福韦酯 vs 安慰剂。

　　1.1.4 结局指标 主要测量指标：HBV DNA阴转率、HBV DNA中位数水平下降幅度、HBeAg阴转率;次要测量指标：肝组织学改善率、ALT复常率、HBeAg血清转换率、不良反应。

　　1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed和EMbase，以及中国生物医学文献数据库、中国科技期刊全文数据库，其中英文检索词为“adefovir 、hePsera、chronic hePatitis B、CHB、Placebo、randomized controlled trial、double-blind”，中文检索词为“阿德福韦酯、优贺丁、慢性乙型肝炎、慢性乙肝、安慰剂、随机对照试验、双盲”，各数据库检索年限均从建库截至2009年9月。RCT 检索遵循 Cochrane 系统评价手册RCT 检索策略，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。另外，用 Google、Medical Martix 等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

　　1.3 资料提取和质量评价 由两名评价员独立选择研究并进行质量评价，按预先设计的表格提取资料。原文如未叙述清楚，尽量与作者联系予以补充后决定是否纳入。如有不同意见通过相互讨论达成一致或与第三位评价员协商解决。金融论文发表

　　本研究质量评价主要从随机方法是否正确、 是否做到分配隐藏、是否采用盲法、不完整数据报告、选择结果报告、其他偏倚6个方面进行。资料提取包括提取文献一般信息如文献题目、作者、发表时间、文献来源等;研究特征如研究对象的一般情况、各组病人的基线、干预措施;结局指标如HBV DNA阴转率、血清HBV DNA中位数水平、血清HBeAg阴转率、肝组织学改善率等。
1.4 统计分析 采用Cochrane协作网提供的 RevMan5.0进行Meta分析。计数资料采用比值比为疗效分析统计量;计量资料采用加权均数差或标准化均数差。各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。

　　2 结果

　　2.1 纳入研究的一般情况 初检相关文献100篇。阅读标题和摘要，排除非随机对照试验、重复发表、非临床研究及非治疗性文献86篇，通过进一步阅读全文，排除11篇不符合纳入标准文献，最终纳入3篇文章[3～5]，其中一篇文章包括两个独立的RCT，所以最终纳入RCT 4个，病人共1028例。纳入研究一般特征见表1。

　　2.2 纳入研究方法的质量学评价 本次纳入的3个研究[3～5]均具有基线可比性，两篇研究[1～3]采用不同地理区域分层随机，一篇研究[3]对受试者和统计人员实施盲法，一篇研究[1]对统计人员实施盲法，其余研究均未描述随机和盲法的实施方法。均未报道分配隐藏的情况，一篇研究[5]采用意向治疗(ITT)分析,均报道了失访情况，一篇文章[5]无失访，均进行了随访。表1 纳入研究的一般特征表2 纳入研究的方法学质量评价

　　2.3 Meta分析结果

　　2.3.1 HBV DNA阴转率 研究[3～5]均报告了HBV DNA阴转率，共包括1028例，其中试验组575例，对照组453例，纳入研究间无统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，[OR =118.29，95%CI(29.17，479.69)]，差异有统计学意义(图1)。

　　图1 HBV DNA阴转率金融论文发表

　　2.3.2 血清HBeAg阴转率 仅1个研究[4]报告了血清HBeAg阴转率，共包括342例，其中试验组172例，对照组170例，阿德福韦酯组血清HBeAg阴转率(24.0%)高于对照组(10.6%)，差异有统计学意义(P<0.001)。

　　2.3.3 ALT复常率 3个研究[3～5]均报告了ALT复常率，共1028例，其中试验组575例，对照组453例，纳入研究间无统计学异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，[OR =5.81，95%CI(4.36，7.75)]，差异有统计学意义(图2)。图2 ALT复常率

　　2.3.4 肝组织学改善率 3个研究[3～5]均报告了肝组织学改善率，共包括1028例，其中试验组575例，对照组453例，纳入研究间无统计学异质性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，差异有统计学意义(图3)。图3 肝组织学改善率的比较

　　2.3.5 HBeAg血清转换率 仅1个研究[4]报告了HBeAg血清转换率，共342例，其中试验组172例，对照组170例，阿德福韦酯组血清HBeAg阴转率(12%)高于对照组(6%)，差异有统计学意义(P<0.0049)。

　　2.3.6 血清HBV DNA中位数下降幅度 所有研究[3～5]均报告了血清HBV DNA中位数水平的变化，试验组的下降幅度均大于对照组。

　　2.3.7 不良反应 所有纳入试验[3～5]均报告了对48周口服10mg阿德福韦酯不良反应的观察，主要不良反应有头痛、咽炎、乏力、腹痛、流感症状、咳嗽等，其分析结果均与对照组无明显差异。

　　3 讨论金融论文发表

　　抗病毒药物阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，能抑制乙肝病毒HBV DNA多聚酶的活性，并能渗入到乙肝病毒的DNA中,通过与dATP竞争逆转录酶结合位点,结合并阻断DNA链的延伸而抑制病毒的复制。本研究基于共包括1028例患者的4个随机对照试验进行Meta分析。结果显示，阿德福韦酯可明显提高HBV DNA的阴转率、肝组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、血清HBeAg转换率，具有较高的病毒抑制作用，可有效改善血清学指标和相关生化指标，能够起到抗病毒，清除体内抗原，恢复肝代谢功能的目的;所有研究均未发现严重不良反应，耐药变异率均极低;但此结果只限于前48周，存在用药时间不是足够长而药物副反应未充分暴露的可能性。

　　此纳入3个研究中一篇研究[5]未具体描述随机化方法，所有文献均未对分配隐藏方案进行描述，因而存在夸大治疗效果的可能性，并且无法确定该实验中选择性偏倚的大小;此外盲法实施方法不清楚导致难以判断盲法实施是否完善，有可能导致实施偏倚;但本研究的结局指标HBV DNA阴转率、HBV DNA中位数水平下降幅度、HBeAg阴转率、ALT复常率等为客观实验室检测指标，因而存在测量性偏移的可能性较小。

　　此外，一篇研究[3]单独纳入HBeAg阴性患者，一篇研究[4]只纳入HBeAg阳性患者，此差异的存在对组间基线可比性影响的风险较高。

　　综上所述，48周口服阿德福韦酯(10mg/d)可改善HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者HBV DNA转阴率、肝组织学复常率、HBeAg转阴率、 ALT复常率及HBeAg血清转换率，并且耐药变异率低，可作为慢性乙型肝炎的治疗;但限于本研究未涉及阿德福韦酯合用及与其他抗病毒药物(拉米夫定、干扰素、胸腺肽、泛昔洛韦等)比较的情况，更长期的疗效及安全性还不明确，随机和分配隐藏方法不清楚导致的偏倚可能影响结果的可靠性和真实性。因此，还需多中心、长期随访、更严格实施的RCT进一步深入研究。

【参考文献】
  　1 秦雯霞,孙鑫,李幼平.拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎随机对照试验的Meta分析.中国循证医学杂志,2006,6(1):23-29.

　　2 刘林华,陈新月.阿德福韦酯抗乙肝治疗进展.国外医学·病毒学分册,2005,12(5):154-156.金融论文发表

　　3 Stephanos J Hadziyannis, Nicolaos C Tassopoulos, E Jenny Heathcote, et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2003, 348:800-807.

　　4 Patrick Marcellin, Ting-Tsung Chang, Seng Gee Lim, et al. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348:808-816.

　　5 SG Lim, P Marcellin, N Tassopoulos, et al. Clinical trial: effects of adefovir dipivoxil therapy in Asian and Caucasian patients with chronic hepatitis B. Alimentary Pharmacology & TheraPeutics,2007,26:1419-1428.

　　6 于金华，陈国风.慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展.中国医药导报,2009,6(9):10.